Ekulizumab u pacjenta z choroba zwyrodnieniowa

W 1999 r. 11-letnia dziewczynka z zespołem nerczycowym otrzymała potwierdzoną biopsją diagnozę błonowo-proliferacyjnego kłębuszkowego zapalenia nerek. Poziom dopełniacza C3 w osoczu wynosił 7 mg na decylitr (zakres normalny, 90 do 180). Glukokortykoidy podawane przez 5 lat były nieskuteczne.
Najpierw zobaczyliśmy pacjenta. Miała białkomocz z przedziału nerczycowego (wydalanie białka z moczem, 4,8 g na 24 godziny), niski poziom C3 (12 mg na decylitr) i prawidłową czynność nerek. Wycofaliśmy terapię glukokortykoidami i rozpoczęliśmy leczenie ramiprilem plus losartanem. Nadal miała białkomocz w zakresie nefrotycznym.
Mikroskopia elektronowa drugiej próbki z biopsji wykazała obecność gęstej depozytu.1
Rycina 1. Rycina 1. Odpowiedź na leczenie Eculizumabem u pacjenta z chorobą zwyrodnieniową. Badania laboratoryjne ujawniły podwyższony poziom czynnika nefrologicznego C3, autoprzeciwciała, które stabilizuje alternatywną konwersję C3 szlaku (41%, poziom normalny, <10%). W celu zubożenia klonów komórek B produkujących czynnik nefrologiczny C3, naparowywaliśmy rytuksymab (w dawce 375 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała), 2, które całkowicie zubożyło komórki B pacjenta. Pięć miesięcy później aktywność czynnika nefrytowego zmniejszyła się do 11%. Jednak nadal miała białkomocz w zakresie nefrotycznym, a poziom kreatyniny w surowicy wzrósł (ryc. 1A i 1B i patrz Dodatek dodatkowy, dostępny wraz z pełnym tekstem tego listu).
Badanie przesiewowe genów regulujących dopełniacz pacjenta (czynnik H, czynnik I i białko kofaktora błonowego) wykazało, że była ona homozygotyczna pod względem wariantów czynnika H V62 i H402, które wcześniej wiązały się z chorobą depozytową.3 Niski poziom C5 w osoczu (30%, normalny zakres, 70 do 130) i wysoki poziom końcowego kompleksu dopełniacza (sC5b-9) (Figura 1C) i złogi kłębuszkowe C5b-9 wskazały na masywne tworzenie k ońcowego kompleksu C5b-9-litycznego. Uznaliśmy, że hamowanie tworzenia się C5b-9 może chronić nerki przed uszkodzeniem nerek za pośrednictwem dopełniacza. Podajemy zatem ekulizumab, przeciwciało monoklonalne anty-C5 humanizowane 4, po uzyskaniu zgody od naszej komisji etycznej i pisemnej świadomej zgody od pacjenta, który miał wtedy 22 lata. Alexion Pharmaceuticals, producent ekulizumabu, dostarczył lek bezpłatnie na czas trwania leczenia.
Ekulizumab podawano w dawce 900 mg raz na tydzień przez pięć infuzji, a następnie 1200 mg co 2 tygodnie. Poziom białka w moczu przed leczeniem wynosił 5,42 g na decylitr, a poziom kreatyniny w surowicy wynosił 2,2 mg na decylitr (194,5 ?mol na litr). Po 48 tygodniach obserwacji stężenie białek i albumin w surowicy uległo normalizacji, poziom kreatyniny zmniejszył się, a białkomocz obniżył się poniżej zakresu nerczycowego (ryc. 1 i zobacz Dodatek dodatkowy). Poziom C5b-9 w osoczu znormalizował się (ryc. 1C).
Wyróżniającą cechą choroby o gęstej depozycji, rzadką chorobą bez określonego wyleczenia, 1 jest niedobór dopełniacza, który jest związany albo z C3 czynnikiem nefitycznym, albo z mutacjami regulacyjnego genu dopełniacza.3 Rola czynnika nefrytowego C3 w chorobie depozytowej jest dyskutowana. Brak reakcji na rytuksymab z poprawą w zespole nerczycowym, pomimo imponującej redukcji poziomu czynnika nefrologicznego C3, nie wspierałby patogennej roli czynnika nefrologicznego C3, przynajmniej u naszego pacjenta.
Odpowiedź u naszego pacjenta jest zgodna z danymi eksperymentalnymi pokazującymi, że delecja genu C5 lub przeciwciała anty-C5 zmniejszają chorobę nerek u myszy z niedoborem czynnika H z chorobą, która jest podobna do choroby z gęstym depozytem.5
Zdajemy sobie sprawę z dwóch innych pacjentów z chorobą depozytową, którzy otrzymali eculizumab (Smith RJH: komunikacja osobista). Jeden pacjent z wysokim poziomem sC5b-9 wykazywał dobr ą odpowiedź kliniczną, podczas gdy drugi, który miał prawidłowe poziomy sC5b-9, nie odnosił korzyści. Spekulujemy, że następujące sekwencje poziomów sC5b-9 we krwi mogą pomóc w przewidywaniu odpowiedzi na ekulizumab w chorobie depozytowej.
Erica Daina, MD
Marina Noris, Ph.D.
Mario Negri Institute for Pharmacological Research, Bergamo, Włochy
erica. to
Giuseppe Remuzzi, MD
Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti, Bergamo, Włochy
Wspierane częściowo przez dotację z Fundacji Telethon.
Formularze ujawnień dostarczone przez autorów są dostępne wraz z pełnym tekstem tego listu na stronie.
Ten list (10.1056 / NEJMc1112273) został zaktualizowany 22 marca 2012 r. O godz.
5 Referencje1. Appel GB, Cook HT, Hageman G, i in. Membranoproliferacyjne zapalenie kłębuszków nerkowych typu II (choroba o gęstym złożu): aktualizacja J Am Soc Nephrol 2005; 16: 1392-1403
Crossref Web of Science Medline
2. Smith RJH, Alexander J., Barlow PN, i in. Nowe podejścia do leczenia chorób o gęstym złożu. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 2447-2456
Crossref Web of Science Medline
3. Smith RJH, Ha [przypisy: lekarz, Gabinet Stomatologiczny, trycholog ]

[podobne: panmed siedlce, apteka skoczów dyżur, stachursky iwona łaszczok ]